艾沙康唑原料及制劑
發(fā)布時(shí)間：2015-09-10 17:26:10 點(diǎn)擊量：
一、基本信息
1、英文名稱：Isavuconazonium（研究代碼：BAL-8557）
2、通用名稱：艾沙康唑
3、商品名：Cresemba
4、類別：廣譜抗真菌藥
5、結(jié)構(gòu)式：
6、分子式：C22H17F2N5OS；分子量：437.47
7、劑型及規(guī)格：口服膠囊186mg；注射用粉末372mg
8、適應(yīng)癥：用于成人侵襲性曲霉病和毛霉菌?。ńY(jié)合菌?。┲委?br />
9、注冊(cè)類別：化藥3.1類
二、藥品特點(diǎn)：
艾沙康唑抑制真菌細(xì)胞色素p450。細(xì)胞色素p450能催化羊毛甾醇14位脫α－甲基而成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇l4a－脫甲基酶，導(dǎo)致l4－甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性發(fā)生變化，膜滲透的細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。體外活性評(píng)價(jià)表明，艾沙康唑具有廣譜抗真菌作用，其對(duì)大多數(shù)臨床致病菌，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、接合菌、隱球菌均具有良好的抑制活性。
艾沙康唑以水溶性前藥(isavuconazonium sulfate)的形式靜脈注射或口服給藥，其半衰期較長(zhǎng)(靜脈注射為76～104h和口服為56～77h)，僅需每日給藥1次。一項(xiàng)治療侵襲性曲霉菌病的III期臨床試驗(yàn)顯示，艾沙康唑的療效不劣于伏立康唑，艾沙康唑治療相關(guān)的肝膽、皮膚以及眼部等器官紊亂的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于伏立康唑。
根據(jù)美國(guó)GAIN法案，艾沙康唑被授予“合格傳染病產(chǎn)品” ( QualifiedInfectious Disease Product，QIDP) 資格認(rèn)證，獲 QIDP 認(rèn)證的產(chǎn)品會(huì)被優(yōu)先審批并在美國(guó)獲得額外延長(zhǎng) 5 年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。由于侵襲性曲霉病和侵襲性毛霉菌病為罕見病，F(xiàn)DA 授予艾沙康唑孤兒藥資格。
三、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
原始專利（化合物專利和/或復(fù)方組合物專利）
專利號(hào)：CN00815329.9；發(fā)明名稱：N－取代的氨基甲酰氧基烷基－吡咯鎓衍生物；已授權(quán)；于2000.10.25申請(qǐng)；專利權(quán)人：巴斯利爾藥物股份公司；
組合物專利
專利號(hào)：CN200880103639.5；發(fā)明名稱：抗真菌組合物；已授權(quán)
專利申請(qǐng)日期：2008.08.20；專利權(quán)人：巴斯利爾藥物股份公司，
合成方法及用途專利
專利號(hào)：CN200680044974.3發(fā)明名稱：環(huán)氧丁醇中間體的制備方法，申請(qǐng)日：2006.11.29，已授權(quán)；專利號(hào)：CN02812641.6，發(fā)明名稱：中間體鹵代苯基衍生物及其在制備吡咯衍生物中的應(yīng)用，申請(qǐng)日：2002.06.17，已授權(quán)，專利權(quán)人都是巴斯利爾藥物股份公司
知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)專利及規(guī)避措施
化合物專利已經(jīng)授權(quán)2020年到期，不影響本項(xiàng)目開發(fā)。制劑組合物專利授權(quán)保護(hù)的是自乳化口服制劑，尚不能確定上市制劑是否采用自乳化技術(shù)，因?yàn)閾?jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，艾沙康唑是水溶性的化合物，自乳化通常是針對(duì)難溶性藥物采用的制劑技術(shù)。
四、國(guó)內(nèi)外上市研發(fā)情況：
艾沙康唑由Basilea公司與Astellas制藥合作開發(fā)，2010年開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA于2015年3月份批準(zhǔn)艾沙康唑一個(gè)新的抗真菌藥物產(chǎn)品用于治療侵襲性曲霉菌感染成人和侵入性毛霉菌病，罕見但嚴(yán)重的感染。2015年7月歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)艾沙康唑用于侵襲性曲霉菌感染的治療和毛霉菌病。
在我國(guó)，昆泰醫(yī)藥發(fā)展（上海）有限公司申請(qǐng)了艾沙康唑原料藥的進(jìn)口注冊(cè)，Astellas Pharma Global Development, Inc.申請(qǐng)了艾沙康唑的注射劑和膠囊劑的進(jìn)口注冊(cè)，均已經(jīng)獲得臨床批件。
五、產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)前景
近年來，深部真菌感染的發(fā)病率呈顯著增加趨勢(shì)。同時(shí)眾多研究均顯示，念珠菌是最主要的致病真菌，其中白色念珠菌的檢出率最高。其中念珠菌和曲霉兩者的檢出率之和占深部真菌感染病原菌的70%~80%。目前臨床上雖然已經(jīng)有伊曲康唑、伏立康唑等多種治療藥物，但存在不良反應(yīng)多、藥效差、適用范圍小等局限性，艾沙康唑?qū)δ钪榫咕钚悦黠@優(yōu)于伊曲康唑及伏立康唑，對(duì)耐兩性霉素B及卡泊芬凈的曲霉菌屬敏感。同時(shí)艾沙康唑既有注射劑又有口服劑，能夠滿足侵襲性真菌感染治療不同階段的需要。
在全球上市的唑類藥物中，2013伏立康唑的銷售金額達(dá)到9.1億美元，同時(shí)泊沙康唑銷售金額也在逐漸上升，康唑類抗菌素市場(chǎng)容量巨大。除昆泰醫(yī)藥發(fā)展（上海）有限公司等兩廠家進(jìn)行了艾沙康唑的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)外，國(guó)內(nèi)尚無企業(yè)申報(bào)，且此藥品價(jià)格昂貴（膠囊12500元/盒；注射液3200元/瓶）。本項(xiàng)目通過路線摸索并進(jìn)行工藝改進(jìn)，預(yù)計(jì)可將艾沙康唑的生產(chǎn)成本降低為10萬元/kg左右，經(jīng)濟(jì)效益將顯著提高。綜合分析，本項(xiàng)目可開發(fā)性強(qiáng)，市場(chǎng)前景非常廣闊。