【批件轉(zhuǎn)讓】巴多昔芬原料及片
發(fā)布時間：2016-08-22 14:30:37 點(diǎn)擊量：
一、基本信息
英文品名 bazedoxifene
別 名 WAY-140424；198481-33-3（醋酸鹽）
化學(xué)表述 1-[4-[2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
CA登記號 198481-32-2
分子式 C30H34N2O3
結(jié)構(gòu)式
品種類別雌激素拮抗藥;antiestrogen;
申報(bào)類型原料制劑3.1類
二、產(chǎn)品特點(diǎn)
巴多昔芬是由Wyeth-Ayerst公司研制的，是組織選擇性雌激素，主要被開發(fā)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，臨床前試驗(yàn)顯示，巴多昔芬聯(lián)合雌激素可預(yù)防骨質(zhì)丟失，且不會刺激乳腺或子宮。在同類產(chǎn)品中，它在改善子宮特性方面比雷洛昔芬和拉索昔芬更具優(yōu)勢；另外，血管舒縮不穩(wěn)定模型試驗(yàn)顯示，它的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用很??；在激活肝脂酶啟動子方面，它為一種相對有效的激動劑，而雷洛昔芬則無效；當(dāng)與雷洛昔芬聯(lián)用時，它能夠抑制雷洛昔芬對嚙齒類動物子宮的刺激作用，可見二者對子宮的效應(yīng)是不同的。巴多昔芬和雷洛昔芬在結(jié)構(gòu)上的明顯差異導(dǎo)致它們在藥理學(xué)上的差異。
對于具有正常或低BMD的健康絕經(jīng)后婦女，SERM（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）能在不刺激子宮內(nèi)膜的情況下預(yù)防骨丟失和降低骨轉(zhuǎn)換。在一項(xiàng)擁有了6847名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的3年的RCT中（平均年齡66歲），每天20mg或40mg的巴多昔芬能分別使椎骨骨折的發(fā)生率降低42%和37%。但對非椎骨骨折無效。巴多昔芬治療的耐受性與雷洛昔芬相似。與安慰劑組相比能使血管舒縮癥狀、VET和腿痛性痙攣的發(fā)生率增加。
根據(jù)骨密度數(shù)據(jù)，巴多昔芬在骨骼中顯示雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髖部的骨密度，并顯著降低患骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)婦女的椎骨骨折風(fēng)險。這說明巴多昔芬對于子宮內(nèi)膜有獨(dú)特的作用。
三、國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀
巴多昔芬(Conbriza/bazedox-ifene)由美國Ligand制藥和惠氏制藥聯(lián)合開發(fā)，現(xiàn)屬輝瑞公司旗下產(chǎn)品。本品于2009年4月獲歐盟批準(zhǔn)，在2010年在西班牙上市商標(biāo)名為“Conbriza”，2010年7月在日本以商品名“Viviant”上市，2011年11月在韓國上市，臨床用于治療絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松，上市劑型為片劑(20mg/片)。本品目前在美國處于注冊前階段。輝瑞公司已于2011年11月向我國SFDA提交進(jìn)口藥品的臨床申請。
四、專利信息
原始化合物專利CN97113496.0，申請日1997年4月18日，本品在中國的專利保護(hù)將于2017年失效。
CN200580010689.5晶型A專利，較早申請的A型專利2005年4月6日，2010年1月3日撤銷。
制劑專利CN200680039474.0，關(guān)鍵專利，2006年8月23日申請，2012年6月20日授權(quán)，保護(hù)制劑中的晶型A。日本資料中可以明確制劑中使用A晶型，但A晶型專利已經(jīng)撤銷，可以規(guī)避。
五、市場情況
第一代SERMs他莫昔芬起初作為ER拮抗劑被開發(fā)用于治療乳腺癌，其后發(fā)現(xiàn)它雖然在乳腺中是ER拮抗劑，而在骨骼和子宮中卻具有ER激動劑活性，現(xiàn)在他莫昔芬被稱為第一代選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERM）或組織選擇性雌激素。臨床前數(shù)據(jù)顯示，第二代SERMs雷洛昔芬可以防止骨質(zhì)流失，降低LDL膽固醇，且對子宮和乳腺只有很小的雌激素作用。雖然雷洛昔芬對子宮內(nèi)膜的影響無臨床意義，但是它會導(dǎo)致潮熱發(fā)生率增加，故使得雷洛昔芬不適用于那些最需要接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的絕經(jīng)早期婦女（在絕經(jīng)的最初5～7年里，婦女的骨質(zhì)流失加）。
巴多昔芬不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，是SERM中的佼佼者，尤其是不增加子宮內(nèi)膜厚度和卵巢體積，還有心血管保護(hù)作用，熱潮紅、下肢痙攣方面的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于雷洛昔芬。臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，巴多昔芬比目前所知的其他SERMs更具靶向活性，是至今“同類產(chǎn)品中之較優(yōu)”。Datamonitor預(yù)測其在2016年的銷售額將達(dá)到6億美元，成為骨質(zhì)疏松癥市場上銷售額第三的藥物。
我公司已經(jīng)于2016年7月份獲得該項(xiàng)目由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。歡迎廣大客戶聯(lián)系相關(guān)合作事宜！